리서치 기사

저혈청 칼슘: 새롭고 중요한 지표

COVID-19 환자 - 경증/중증 환자 -

엄중한/비판적인

Research Article

Low serum calcium: a new, important indicator of

COVID-19 patients from mild/moderate to

severe/critical

배경: 코로나바이러스 2019년(COVID-19) 바이러스는 여전히 퍼지고 있으며, 그 원인을 밝혀내고 있다.

바이러스 감염의 초기 적중률은 가벼운/유행인구를 최소화하는데 중요하다.

질병 악화와 장기 기능 장애

목표: 혈청 칼슘 수준이 다른 COVID-19 환자를 조사했다.

설계 : 환자의 혈청 칼슘 농도를 증후일 기준으로 확인하였습니다.

COVID-19의 심각성뿐만 아니라 발병. 다기관 부상과 면역력도 검사했습니다

사이토카인의 혈중 농도

결과: 우리가 관찰한 경증/중증 및 중증 중증의 경우 모두 낮은 칼슘을 보였다.

바이러스 감염 초기 수준, 심각한/중대한 사례가 유의한 것으로 나타났다.

초기에 경증/성형 환자보다 칼슘 수준이 낮습니다. 우리는 또한 낮은 것을 발견했다.

특히 경증/경증에서 심각한/중대한 다기관 부상과 관련된 칼슘 수준

인구 염증성 사이토카인 IL-6는 또한 양쪽의 칼슘 변화와 상관관계가 있다.

가벼운/심각한/심각한/중대한 경우

결론: 우리의 발견은 칼슘 균형이 COVID-19의 주요 적중이라는 것을 보여준다.

증상 시작 시 임상적 심각성을 나타내는 생체 표시 칼슘은 밀접하다.

바이러스와 관련된 다기관 손상 및 염증 증가와 관련이 있는

사이토카인 우리의 결과는 다음에서 COVID-19 환자에 대한 새롭고 중요한 지표를 제공한다.

순한/심각한/심각한: 혈청 칼슘

Background: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) virus is still spreading, finding out the

initial hits of viral infection is important to minimize the mild/moderate population, prevent

disease aggravation and organs dysfunction.

Objective: We investigated COVID-19 patients with different serum calcium levels.

Design: We checked the serum calcium level of the patients based on days after symptom

onset as well as the severity of COVID-19. We also checked multiorgan injuries and immune

cytokines level in their blood.

Results: Both mild/moderate and severe critical cases we observed showed low calcium

level in the early stage of viral infection, while the severe/critical cases showed significant

lower calcium level than mild/moderate cases in the early stage. We also found that low

calcium level related to severe/critical multiorgan injuries especially in the mild/moderate

population. Proinflammatory cytokine IL-6 also correlated to calcium change in both

mild/moderate and severe/critical cases.

Conclusions: Our finding indicates that calcium balance is a primal hit of COVID-19 and

a biomarker of clinical severity at the beginning of symptom onset. Calcium is closely

associated with virus-associated multiple organ injuries and the increase in inflammatory

cytokines. Our results provide a new, important indicator of COVID-19 patients from

mild/moderate to severe/critical: serum calcium.

소개

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2에 의한 코로나바이러스 2019년(COVID-19)

(SARS-CoV-2)는 전 세계적으로 확산되었습니다 [1,2]. 2020년 10월 16일 현재, 총 39023292명의 확진자와

전세계 200개 이상의 국가에서 1099586명의 사망자가 보고되었다 [3].COVID-19의 80%가

감염은 폐렴의 증거가 없는 덜 심각한 임상 증상(저급 발열, 기침, 피로)을 가지고 있다.

무증상일 수도 있고, 경미하거나 중간 정도의 경우는 여전히 전염성이 있으며 심각한 수준으로 이동한다.

비판 [4] 경증/중증 환자가 심각해지면 항상 폐렴을 동반합니다

다발성 경화증상이 있습니다 [5]. 바이러스가 여전히 퍼지고 있기 때문에, 바이러스 감염의 초기 타격을 알아내고

경증/경색인구를 최소화하고, 질병 악화 및 장기를 예방하는 데 중요합니다.

기능 장애

한 보고서에 따르면 급성 질환 환자의 70%가 혈청 칼슘 함량을 줄인 것으로 나타났습니다.

예후가 좋지 않다[6]. COVID-19 환자에 대한 이전 연구에서는 중증/중증 환자가 있음을 보여주었다.

칼슘 불균형[7,8]을 포함한 전해질 교란으로 COVID-19 환자의 저칼륨혈증

긴 QT를 포함한 심전도 변경과 관련이 있습니다 [9,10]. 하지만 이상 칼슘 농도의 역할은

COVID-19는 알려져 있지 않다.

Introduction

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

(SARS-CoV-2) has spread globally [1,2]. As of 16 October 2020, a total of 39023292 confirmed cases and

1099586 deaths have been reported in more than 200 countries worldwide [3].While 80% of COVID-19

infections have less severe clinical symptoms (low-grade fever, cough, fatigue) with no evidence of pneumonia

or even asymptomatic, those mild or moderate cases are still contagious and move toward severe/

critical [4]. Once the mild/moderate case becomes severe/critical, it is always accompanied by pneumonia

and multiorgan injuries [5]. As the virus is still spreading, finding out the initial hits of viral infection

is important to minimize the mild/moderate population, prevent disease aggravation and organs

dysfunction.

A report showed that 70% of acutely ill patients had decreased levels of serum calcium which is associated

with a poor prognosis [6]. Previous studies of COVID-19 patients showed that severe/critical cases

with electrolyte disturbance including calcium unbalance [7,8], hypokalemia in COVID-19 patients had

been associated with ECG changes including long QT [9,10]. But the role of abnormal calcium level in

COVID-19 is unknown.

자재와 방법

설계 및 환자 연구

이 단일 중앙의 회고적 관찰 연구는 다음에 있는 IRB(Institutional Review Board)에 의해 승인되었다.

화중과학기술대학교 통지병원, 통지의과대학 (IRB 승인번호:

TJ-IRB20200364). 이 연구가 평가된 소급적 연구이기 때문에 서면 동의는 우리의 IRB에 의해 포기되었다.

식별되지 않은 데이터이며 환자에게 잠재적인 위험은 포함되지 않았습니다. 2020년 1월 29일부터 2월 10일까지 127명의 환자

COVID-19가 확인된 통지병원은 이 소급 연구에 등록했다.

Materials and methods

Study design and patients

This single-center, retrospective, observational study was approved by the Institutional Review Board (IRB) at

Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology (IRB approval number:

TJ-IRB20200364). The written informed consent was waived by our IRB since this was a retrospective study that assessed

de-identified data and included no potential risk to patients. From29 January to 10 February 2020, 127 patients

with confirmed COVID-19 admitted to Tongji Hospital were enrolled in this retrospective study.

모든 환자들은 확실히 흉부 CT촬영으로 폐렴 진단을 받았다. 목도리 샘플은 후진하여 테스트했습니다.

사스-CoV-2의 존재를 감지하기 위한 실시간 중합효소 연쇄반응(RT-PCR) [11] 최종 진단

COVID-19 폐렴은 (1) 폐렴의 방사선 증거에 기초하여 만들어졌다.

(2) RT-PCR 분석에 의한 SARS-CoV-2에 대한 호흡 표본의 양성. COVID-19의 임상 진단

폐렴은 다음과 같은 증상, 노출 및 폐 이미징 특징의 존재에 기초하여 만들어졌다.

코로나바이러스 폐렴[12]

미국 일간지 뉴코로나바이러스 폐렴 진단 및 치료 프로그램(7판)에 따르면

중국 국가 보건 위원회, COVID-19 폐렴의 임상 분류에는 주로 경미한 것이 포함된다(즉,

영상 조작이 없는 경미한 임상 증상(예: 발열, 기침), 중간(예: 발열 또는 호흡기)

폐렴을 나타내는 영상과 함께 감염 증상), 심각한(예: 호흡곤란, 호흡빈도 ➡30/min, 혈액

산소 포화도 93%, 동맥 산소 대 호흡의 부분 압력 > 300 및/또는 폐

24-48시간 이내에 50% 이상 침투), 치명적(즉, 호흡부전, 패혈성 쇼크 및/또는 다중 장기 기능 장애

(또는 실패) [12,13]. 경미한 환자와 적당한 환자를 한 그룹(약간/중간한 그룹)과 다른 그룹으로 결합했습니다.

(중증/임계) 중증 및 중증 환자를 포함했다.

Diagnosis and classification

All patients were definitely diagnosed with pneumonia by chest CT scans. The throat swab samples were tested by reversing

real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) to detect the presence of SARS-CoV-2 [11]. A definitive diagnosis

of COVID-19 pneumonia wasmade based on the following two criteria: (1) radiographic evidence of pneumonia,

and (2) positivity of respiratory specimens for SARS-CoV-2 by RT-PCR assay. A clinical diagnosis of COVID-19

pneumonia was made on the basis of symptoms, exposure(s) and presence of lung imaging features consistent with

coronavirus pneumonia [12].

According to the New Coronavirus Pneumonia Diagnosis and Treatment Program (7th edition) published by the

National Health Commission of China, clinical classification of COVID-19 pneumonia mainly includes mild (i.e.

minor clinical symptoms (e.g. fever, cough) without imagingmanifestations), moderate (i.e. fever or respiratory tract

infection symptomswith imaging indicating pneumonia), severe (i.e. dyspnea, respiratory frequency≥30/min, blood

oxygen saturation ≤ 93%, partial pressure of arterial oxygen-to-fraction of inspired oxygen ratio < 300 and/or lung

infiltrates>50% within 24–8 h), and critical (i.e. respiratory failure, septic shock and/ormultiple organ dysfunction

or failure) [12,13]. We combined mild and moderate patients into one group (mild/moderate) and another group

(severe/critical) included severe and critical patients.

연령, 기저질환, 시작부터 입원까지의 일수 및 임상을 포함한 기본 임상 특성

분류는 전자 의료 기록에서 수집되었고, 모든 실험실 테스트는 다음과 같이 수행되었다.

환자의 임상적 필요 전해액의 수준(Natrium: 나, 칼륨: Ka, 염소: Cl, 칼슘: Ca), 고농도

민감 cTnI(hs-cTnI), N단자 프로브형 자연 펩타이드(NT-proBNP), 혈중우레아 질소(BUN), 크레아티닌

(CRE), 추정된 글루머 여과율(eGFR), 알라닌 아미노전달효소(ALT), 아스파르트 아미노전달효소

(AST), 총 빌리루빈(TBIL) 및 직접 빌리루빈(DBIL)이 Roche COB에 의해 측정됨AS8000이 기록되었습니다. 프로트롬빈

시간(PT)은 Stago STA-Revolution에 의해 측정되었으며, 입학 후 24시간 이내에 최악의 SpO2가 측정되었다.

ABL800으로 또한 환자 93명의 사이토카인 수준은 환자의 임상적 필요에 따라 검사되었다.

통지병원의 임상실험실에서 모든 혈중 파라미터가 측정되었다.

The baseline clinical characteristics, including age, underlying disease, days from onset to admission, and clinical

classifications were collected from electronic medical records, and all laboratory tests were performed according to

the clinical needs of patients. The levels of electrolyte (Natrium: Na, Kalium: Ka, Chlorine: Cl, Calcium: Ca), highly

sensitive cTnI (hs-cTnI),N-terminal pro b-type natriuretic peptide (NT-proBNP), blood urea nitrogen (BUN), creatinine

(CRE), estimated glomerular filtration rate (eGFR), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase

(AST), total bilirubin (TBIL) and direct bilirubin (DBIL)measured by Roche COBAS8000 were recorded. Prothrombin

time (PT) weremeasured by Stago STA-R EVOLUTIONand theworst SpO2 within 24 h of admissionweremeasured

by ABL800. Moreover, the cytokine levels of 93 patients were tested according to the clinical needs of patients.

All the blood parameters were assayed by clinical laboratory of Tongji Hospital.

통계분석

소급 통계 분석에서 연속 데이터의 경우 D'Agostino 및 Pearson 정규성 검정 및 Shapiro –윌크

정규성 검정을 사용하여 데이터가 정규 분포를 따르는지 여부를 검정했습니다. 정규 분포의 경우 일원 분산 분석 또는

이원 분산 분석이 적용되었습니다. 정규 분포를 따르지 않는 데이터의 경우 비모수 Mann-Whitney 검정

(양꼬리) 또는 Kruskal-Wallis 검정이 사용되었고, 데이터는 중위수에서 선으로 표현되었으며, 최소-최대값은 다음과 같다.

바이올린의 위/아래로 대표되는 연속 데이터 분석은 GraphPad Prism 7을 사용하여 수행되었다. 2파운드

검정에서는 범주형 변수 간의 차이를 측정했으며 데이터가 제한될 때 피셔의 정확한 검정이 사용되었습니다.

0.05 미만의 P-값은 양면 대안의 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 범주형

변수 분석은 SPSS 버전 23.0(SPSS Inc., Chicago, IL)을 사용하여 수행되었습니다.

Statistical analysis

In our retrospective statistical analysis, for continuous data,D’Agostino and Pearson normality test and Shapiro–ilk

normality test were used to test if the data had normal distribution. For normal distribution, One-way ANOVA or

Two-way ANOVA were applied. For data not normally distributed, either non-parametric Mann–hitney test

(two-tailed) or Kruskal–allis test was used, data were expressed as Line at median and minimum–aximum were

represented by the top/bottom of violin. Continuous data analyses were performed using GraphPad Prism 7. The χ2

test measured differences between categorical variables, and the Fisher’s exact test was used when the data were limited.

A P-value of less than 0.05 was considered to be statistically significant with a two-sided alternative. Categorical

variables analyses were performed using SPSS version 23.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

결과.

본 연구에서는 127명의 COVID-19 환자를 수집하고 혈액 실험실 테스트 보고서를 추적한 결과 다음과 같은 결과가 나왔다.

증상 발생 후 주요 전해질 교란은 칼슘 변화였다(그림 1A–D). 신종 코로나 바이러스 기준

국가보건위원회가 발간한 폐렴 진단 및 치료 프로그램(7판)

중국, 우리는 모든 환자를 가벼운/중대한/중대한/중대한/중대한/중대한 두 그룹으로 나누었습니다.우리는 칼슘을 비교했다.

증상 발생 시간에 관계없이 80.9%의 중증/중증 환자의 칼슘 농도가 2.2 mmol/l 미만이었다.

경증/중증 그룹(P<lt0.0001)보다 낮았으며(그림 1E), 경증/중증 환자의 41.0%도 이 결과를 보였다.

칼슘 농도가 2.2 mmol/l 미만입니다(그림 1E). 이 결과는 저칼슘이 일반적인 비정상 파라미터임을 시사했다.

바이러스 감염 시간을 고려하지 않는 경우, 중증도와 관계없이 COVID-19 환자의 경우. 그래서 우리는 할 수 있었다.

Results

In the present study, we collected 127 COVID-19 patients and tracked their blood laboratory test report, we found a

major electrolyte disturbance after symptom onset was calcium changing (Figure 1A–). Based on the New Coronavirus

Pneumonia Diagnosis and Treatment Program(7th edition) published by the National Health Commission of

China, we separated all patients into two groups: mild/moderate and severe/critical cases.We compared the calcium

level regardless of the time of symptom onset, 80.9% severe/critical patients had calcium level below 2.2 mmol/l and

it was lower than mild/moderate group (P<lt0.0001) (Figure 1E), and 41.0% of mild/moderate patients also showed

calcium level under 2.2 mmol/l (Figure 1E). This result suggested that low calcium is a common abnormal parameter

in COVID-19 patients regardless of the severity, if we donot consider the time of viral infection. Thus, we could

발기시키다

연속형 변수의 평균을 비교하는 데 독립 그룹 t 검정이 사용되었습니다. 0.05 미만의 P-값이 고려되었습니다.

양면 대안에 대해 통계적으로 유의해야 합니다. (A-D) 다양한 종류의 혈청 이온(a. 칼륨 이온, b. 나트륨 이온, c)

COVID-19 환자의 염화 이온; d. 칼슘 이온) 농도는 증상 발생 후 일 수에 따라 변화한다. (E) 칼슘

COVID-19 환자의 수준. (F) 낮은 칼슘과 정상적인 환자의 연령 분포(정상(세럼)

칼슘 농도 → 2.2 mmol/l), 저농도(세럼 칼슘 농도 → 2.2 mmol/l). (G) 칼슘 농도는 경도/중도 및

중증/중대한 COVID-19 환자는 증상 발생 후 일수에 따라 변화한다. (H) 경증/중증의 연령 분포

그리고 증상 발생 후 다른 타이밍의 중증/중요한 경우.

단순히 COVID-19의 임상적 심각성을 정의하기 위해 칼슘을 바이오마커로 사용하는 것이 아니다.칼슘을 추가로 분석했습니다.

증상 설정 후 다른 임상 중증도 그룹의 변화(그림 1G): 경증/중증 그룹의 칼슘

COVID-19 질환의 수준은 초기(1~28일)에 후기(후기)보다 유의하게 낮았다(P=0.0088)

28일)은 해당 시점에서는 정상적인 칼슘 수준을 보였지만, 중증/임계 그룹에서는 약간의 칼슘 수준만 보였다.

28일 후 완화, 중증/중증 환자는 항상 경증/성형 그룹보다 낮은 칼슘 수준을 보였다.

초기(1~28일)에

노인이 골다공증을 앓는 경향이 있기 때문에 혈청(그림 1F)의 칼슘 수치가 낮다는 것을 알 수 있었다.

그리고 칼슘의 흡수 능력이 떨어졌고, 우리는 저칼슘과 관련된 나이가 차이의 원인이 되는지 궁금했다.

COVID-19 환자의 칼슘 수준. 따라서 경증/중증 및 중증/중증 환자의 연령 분포가 다르다.

증상 발생 후 타이밍을 확인합니다(그림 1H). COVID-19의 초기 단계에는 차이가 없었다.

경증/심장 및 중증/중증 환자 사이의 연령을 나타냈지만 저칼슘(54세)의 비율은 달랐다.2

vs 83.9%). (그림 1H). COVID-19 후반기에 정상적인 칼슘 수준을 보인 경증/중증 환자

바이러스 감염의 초기 단계에서 낮은 칼슘 수준을 보인 동일한 그룹 사례보다 젊었다(그림

1H).

최근 미국 14개 주의 입원환자를 대상으로 한 질병통제예방센터(CDC) 자료에 따르면

약 3분의 1이 만성 폐질환을 가지고 있었지만 거의 많은 수가 당뇨병을 가지고 있었고, 절반 정도는 이미 존재하는 상태였다.

고혈압[14]또한 공존장애 유무와 무관한 환자의 칼슘 수치를 분석하였다(그림

2A); 고혈압 환자 + 당뇨환자가 환자보다 칼슘 수치가 유의미하게 낮은 것으로 확인됨

근본적인 질병이 없고, 이 비정상적인 기준점은 나이 차이에 상대적이지 않았다(그림 2B,C). 일반적으로

공존 장애가 있는 환자와 없는 환자 사이에 큰 차이가 없었기 때문에, 우리는 그 문제를 배제하지 않았다.

고혈압 환자+당뇨병 환자 제외에도 불구하고 그것은 결론에 영향을 미치지 않았다.

(그림 2D,E).

보고된 바와 같이, 바이러스는 신체의 여러 기관을 공격했고, 특히 약 5%의 환자가 감염되었다.

중병에 걸리다[15]. COVID-19는 농축된 안지오텐신전환효소2(ACE2)로 폐를 타격할 뿐만 아니라

<<그림 2. 공존 장애가 있거나 없는 환자의 칼슘 수준>>

(가) 공존장애가 있거나 없는 환자의 칼슘 수준. (B,C) 환자를 5개 그룹으로 나누었다(근거 없음).

질병, 고혈압+기타, 고혈압+당뇨병+기타)과 칼슘 수치(B)와 연령을 측정하였다.

각 그룹별로 구분해서 분포한다.(D,E) 고혈압 환자+당뇨병 환자 제외 시 칼슘

경미한/중대한/심각한/중대한 COVID-19 환자의 수준은 증상 발생 후 일 수(D) 및 연령에 따라 변화한다.

증상 발생 후 다른 타이밍에 경미한/중대한/심각한/중대한 환자의 분포(E)

onset

Independent group t test was used to compare the means for continuous variables. A P-value of less than 0.05 was considered

to be statistically significant with a two-sided alternative. (A–) Various kinds of serum ions (a. potassium ion; b. sodium ion; c.

chloride ion; d. calcium ion) concentrations in COVID-19 patients vary with the number of days after symptom onset. (E) Calcium

level in COVID-19 patients grouped by severity of illness. (F) Low calcium and normal patients age distribution (normal (serum

calcium concentration ≥ 2.2 mmol/l), low (serum calcium concentration < 2.2 mmol/l). (G) Calcium level in mild/moderate and

severe/critical COVID-19 patients vary with the number of days after symptom onset. (H) The age distribution of mild/moderate

and severe/critical cases in different timing after symptom onset was checked.

not simply use calcium as a biomarker to define the clinical severity of COVID-19.We further analyzed the calcium

change in different clinical severity groups after symptomonset (Figure 1G): in the mild/moderate group, the calcium

level of COVID-19 disease were significantly lower (P=0.0088) in the early stage (1–8 days) than later stage (after

28 days) which showed normal calciumlevel at that point in time, but in the severe/critical group there was only a bit

alleviation after 28 days, the severe/critical patients always presented lower calcium level than mild/moderate group

in the early stage (1–8 days).

Aswe had seen that the elder had lower calciumlevel in blood serum(Figure 1F) as they tended to have osteoporosis

and poor ability of calcium absorbing, we wondered that if age associated with low calcium lead to the difference of

calcium level in COVID-19 patients, so the age distribution of mild/moderate and severe/critical cases in different

timing after symptom onset was checked (Figure 1H). In the very early stage of COVID-19 there was no difference

of age between mild/moderate and severe/critical cases, but they showed different proportion of low calcium (54.2

vs 83.9%) (Figure 1H). The mild/moderate patients who showed normal calcium level in the late stage of COVID-19

were younger than the same group cases who showed lower calcium level in the early stage of viral infection (Figure

1H).

Recent Center for Disease Control and Prevention (CDC) data on hospitalized patients in 14 U.S. states found that

approximately one-third had chronic lung disease—ut nearly as many had diabetes, and fully half had pre-existing

highbloodpressure [14].We alsoanalyzed the calciumlevel inthepatientswithorwithout coexistingdisorder (Figure

2A);we found the patients with hypertension plus with diabetes showed significantly lower calciumlevel than patients

with no underlying diseases, and this abnormal datum was not relative with age difference (Figure 2B,C). Generally,

there was no significant difference between patients with and without coexisting disorder, so we did not exclude the

patients with hypertension plus with diabetes, even though we excluded those patients it did not affect our conclusion

(Figure 2D,E).

As was reported, the virus attacked multiple organs of the body, especially in roughly 5% of patients who had

become critically ill [15]. COVID-19 not only hit the lung with enriched angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)

Figure 2. The calcium level in the patients with or without coexisting disorder

(A) The calcium level in the patients with or without coexisting disorder. (B,C) Patients were divided into five groups (no underlying

diseases, hypertension+others, hypertension+diabetes, diabetes+others, others) and measured the calcium level (B) and the age

distribution (C) separately for each group. (D,E) When we exclude the patients with hypertension plus with diabetes, the calcium

level in mild/moderate and severe/critical COVID-19 patients vary with the number of days after symptom onset (D) and the age

distribution of mild/moderate and severe/critical cases in different timing after symptom onset was checked (E).

토론

본 연구에서는 증상 발생 후 다양한 전해질의 변화를 분석하였다. 두 가지 세럼이 다 있긴 하지만

COVID-19 환자에서 칼륨과 혈청 칼슘이 감소하였다(환자의 54% (175명 중 95명)

혈청 칼륨이 3.5 mmol/l) [9]. 통계적으로 유의미한 저혈청 칼슘이 환자에게서 관찰되었다.

COVID-19가 심한 경우(WMD: -0.20mmol/l [95% CI: -0.25 ~ -0.20mmol/l]) [7] 혈청 칼슘만 변경됨

증상 발생 일수와 함께우리는 증상 발생일을 기준으로 혈청 칼슘 수치를 확인하였고,

COVID-19의 심각도. 우리는 또한 다기관 부상과 혈액 속의 면역 사이토카인 수치를 확인했다. 우리의 연구

모든 케이스가 그들의 상태의 심각성과 상관없이 바이러스 감염의 초기 단계에서 낮은 칼슘을 보였다는 것을 밝혔다.

중증/임계 질환은 초기에 경증/성형 질환에 비해 칼슘 수치가 유의미하게 낮았습니다.

우리는 또한 COVID-19의 후반 단계에서 칼슘 불균형과 관련된 나이가 회복에 영향을 미친다는 것을 발견했다.

경증/신장 인구의 능력, 이것은 사람들이 나이가 들수록 그들의 간과 신장 기능이 떨어지기 때문입니다, 그래서

인체 내 25-하이드록시 비타민 D의 혈청 수치가 감소하여 장내 칼슘 흡수 장애로 이어짐

혈액 칼슘의 회복에 영향을 미치는 [19] 게다가 칼슘은 다기관 부상에 상대적이었습니다.

특히 심각한/중대한 경우에는 칼슘의 균형을 유지하는 것이 장기 기능을 정상적으로 유지하는 데 매우 중요했습니다.

또한 염증성 사이토카인 IL-6는 경증/중증 및 중증/임계 모두에서 칼슘의 변화에 상대적이었다.

경우들

Discussion

In the present study, we analyzed the changes of different electrolytes after symptom onset. Although both serum

potassium and serum calcium have been shown to decrease in COVID-19 patients (54% (95 of 175) of patients had

serum potassium less than 3.5 mmol/l) [9]. A statistically significant lower serum calcium was noted in patients

with severe COVID-19 (WMD: −0.20mmol/l [95% CI: −0.25 to −0.20mmol/l]) [7]), only serum calcium changed

with the number of days of symptom onset.We checked the serum calcium level based on symptom onset days and

also severity of COVID-19. We also checked multiorgan injuries and immune cytokines level in blood. Our study

revealed that all cases regardless of the severity of their condition showed low calcium in the early stage of viral infection,

the severe/critical case showed significant lower calcium level than mild/moderate cases in the early stage.

We also found that in the later stage of COVID-19 the age associated with calcium imbalances affected the recovery

ability of mild/moderate population, this is because as people get older, their liver and kidney functions decline, thus

the serum level of 25-hydroxyvitamin D in human body decreases, leading to the intestinal calcium absorption disorder

and thus affecting the recovery of blood calcium [19] Furthermore calcium was relative to multiorgan injuries,

especially in severe/critical cases, so keeping calcium balance was so important to maintain normal organ functions.

Proinflammatory cytokine IL-6 was also corelative to calcium changing in both mild/moderate and severe/critical

cases.

가벼운/중대한 환자가 심각한/중대한 질병으로 변하는 것을 방지하는 방법은 COVID-19의 주요 요인 중 하나이다.

예방과 치료 심각한/중대한 질병에 걸리기 쉬운 사람들을 찾는 것은 사전에 개입하는 데 도움이 될 수 있다.

경증/경증에서 중증/중증 질환으로의 전환율을 낮추다 신종 코로나바이러스 폐렴 진단에 따르면

중국 국가보건위원회가 발행한 치료 프로그램(7판)

말초혈액 림프구가 점진적으로 감소하고, 말초혈액 림프구가 감소하는 것을 포함하여 4개의 심각/중대한 경고지수가 있었다.

혈액 염증성 사이토카인(IL-6 및 C-반응성 단백질 등)이 점차 증가하고, 젖산 처리율

증가, 그리고 단기간에 빠르게 진화하는 폐병변 [12]. 이 연구는 에 있는 동안

바이러스 감염의 초기 단계인 칼슘 수준은 COVID-19의 심각성을 평가하는 바이오마커가 될 수 있다.

초기 단계에서 어떤 COVID-19 환자가 심각한/중대한 경향이 쉽게 나타날지 예측하는 데 도움이 될 수 있다.

환자를 집에서 자가 치료로 보낼 때 더 많은 관심과 주의를 기울여야 합니다.

그러나 지금까지 칼슘의 이상 조절 메커니즘은 불분명하다. 많은 바이러스들이 특별한 비구조적

바소프레신이라고 불리는 숙주 세포 이온 채널 단백질의 발현을 조절할 수 있는 단백질.

바이러스 복제를 촉진하고 병리학적 손상을 일으키는 숙주의 정상 이온 동질성입니다. 예를 들어, 로타바이러스

비구조 단백질 4(NSP4)는 세포외 칼슘 이온의 양쪽 흡수를 활성화시킴으로써 세포질 칼슘 이온을 상승시킨다.

및 ER 칼슘 이온 풀의 방출 [20]. 세포질 칼슘 이온의 상승은 일반적인 증상과 직접적인 관련이 있다.

로타바이러스로 인한 설사 및 구토 [21] 일부 COVID-19 환자에서도 설사와 구토가 나타난다.

이러한 증상들이 로타바이러스와 같은 저칼슘혈증과 관련이 있는지 아닌지는 증명하기 위해 더 많은 실험이 필요하다. 실험

사스-CoVE 유전자가 침투성 칼슘과 함께 작은 트랜스미움 단백질을 암호화한다는 것을 보여주었습니다

세포외 칼슘 이온의 세포내 유입을 유도하는 통로 COVID-19가 교란된 것으로 나타난 여러 보고서와 같이

그 후 면역 체계는 사이토카인 폭풍을 일으켰다. 우리는 또한 다른 칼슘과 사이토카인 수치를 비교했다.

흥미롭게도, COVID-19 환자들의 사이토카인 폭풍을 촉발시킨 주요 요인으로 IL-6만 활성화되었다 [23].

저칼슘의 경우 경미한/경미한/심각한/중대한 그룹 모두의 경우. 세포내 칼슘 동질성의 변화

IL-1α와 같은 염증 인자의 증가로 이어지는 염증 경로의 활성화를 촉진할 수 있다.

종양 괴사 인자(TNF) 및 IL-6 [24,25]. 사스-CoV와 사스-CoV-2의 유사성이 높다는 점을 고려할 때

게놈, 사스-CoV-2에서 발견되는 메커니즘은 사스-CoV와 유사할 수 있다. COVID-19 저칼슘혈증 여부는

어떤 단백질이 숙주 세포의 칼슘 통로를 바꾸어 세포외 칼슘을 허용한다는 사실에 기인한다.

세포내로 들어가기 위한 이온들은 더 많은 연구가 필요하다. IL-6가 혈청 칼슘 농도를 낮출 수 있다는 다른 연구 결과도 있습니다.

칼슘 감지 수용체 유전자(CASR)의 상향 조절에 의해 [26].우리는 낮은 칼슘 수치를 추측할 수 있다.

COVID-19 환자는 바이러스 관련 사이토카인 폭풍 때문일 수 있다. IL-6 억제제를 사용하여 효과를 억제할 수 있습니다.

혈청 칼슘의 IL-6를 사용하고 다기관 저칼슘의 손상을 피한다.

지금까지 바이러스가 직접 다른 장기의 세포를 공격해 부상을 입히기 때문인지는 알려지지 않았다.

또한 혈관을 파괴하는 저산소로 이어지는 폐 손상이나 또는 사이토카인 때문에.

폭풍이 다른 장기들과 마찬가지로 심장을 파괴할 수 있다. 혈청 칼슘은 많은 중요한 역할을 한다.

인산칼슘의 침적, 조작, 뉴런 전기 신호 전달을 포함한 생리적 기능,

호르몬 조절, 그리고 혈액 응고 [27] 일부 연구에서 혈청 칼슘 불균형이

예를 들어 혈청 저칼슘혈증은 모든 원인과 독립적으로 연관되어 있었다.

급성 신장 손상(AKI)을 가진 중환자의 사망률 [28]. 저 혈청 칼슘은 독립적인 예측 변수였습니다.

기준 혈종 부피가 높고 출혈 위험이 높은 것으로 나타났습니다 [29]. 혈청 칼슘이 직접적으로 관여합니다.

혈소판 기능 및 응고 캐스케이드[30]의 여러 단계에 있습니다. 따라서 혈청 칼슘이 낮은 환자는

지혈 메커니즘이 손상되었을 수 있습니다. 그리고 한 연구에 따르면 폐부종이

COVID-19 환자는 무선 투과성 TRPV4 채널 및 폐부종에 의해 유발되는 폐부종과 관련이 있을 수 있다.

바이러스는 TRPV4 억제제에 의해 완화될 수 있다 [31]. 한 사례-코호트 연구에서 혈청 Ca는 반비례한다는 것이 입증되었다.

허혈성 뇌졸중의 위험과 관련이 있습니다 [32]. 그래서 우리는 낮은 혈청 칼슘이 또한 다른 혈청들 중 하나일 수도 있다는 것을 인정합니다.

다기관 손상의 보조 장치

How to prevent mild/moderate cases fromturning into severe/critical illness is one of the key factors in COVID-19

preventionand treatment. Findingpeoplewho areprone to severe/critical illness canhelp to intervene inadvance and

reduce the conversion rate from mild/moderate into severe/critical illness. According to the New Coronavirus PneumoniaDiagnosis

and Treatment Program(7th edition) published by theNationalHealth Commission of China, there

were four severe/critical warning indexes, including peripheral blood lymphocytes progressively decreasing, peripheral

blood inflammatory cytokines (such as IL-6 and C-reactive protein) gradually increasing, lactic acid processivity

increasing, and pulmonary lesions rapidly evolving in a short period of time [12]. This study suggested that while in

the very beginning of viral infection, the calcium level could be a biomarker to evaluate the severity of COVID-19.

It might help us at the early stage to predict which COVID-19 patient would be easily tended to severe/critical, we

should give more attention and special care when sending those patients to self-quarantine at home.

However, until now the mechanism of calcium dysregulation is unclear. Many viruses have particular nonstructural

proteins which can regulate the expression of host cell ion channel proteins called vasopressin, which defect the

host’s normal ion homeostasis to promote viral replication and cause pathological damage. For example, rotavirus

nonstructural protein 4 (NSP4) elevates cytosolic calcium ion by activating both uptake of extracellular calcium ion

and release of ER calcium ion pools [20]. Elevated cytosolic calcium ion is directly related to the typical symptoms of

rotavirus-induced diarrhea and vomiting [21]. Diarrhea and vomiting are also present in some COVID-19 patients,

whether these symptoms are associated with hypocalcemia like in rotavirus needs more experiments to prove. Experiments

have shown that SARS-CoV E gene encodes a small transmememium protein with a permeable calcium

channel, leading to the entry of extracellular calcium ions into the cell. As several reports showed COVID-19 disturbed

the immune system then caused cytokine storm[22]. We also compared cytokine levelwith different calcium

levels. Intriguingly, only IL-6 as a key factor that triggered the cytokine storminCOVID-19 patients [23]was activated

in low calcium cases in bothmild/moderate and severe/critical groups. Changes in intracellular calciumhomeostasis

can promote the activation of inflammatory pathways, leading to the increase in inflammatory factors such as IL-1β,

tumor necrosis factor (TNF) and IL-6 [24,25]. Given the high similarity between the SARS-CoV and SARS-CoV-2

genomes, themechanism found in SARS-CoV-2may be similar to SARS-CoV. So, whether COVID-19 hypocalcemia

is due to the fact that certain proteins alter the calcium channels of host cells, thereby allowing extracellular calcium

ions to enter the intracelluar needs further study. Other studies have shown that IL-6 can reduce serum calcium concentration

by up-regulation of calcium-sensing receptor gene (CASR) [26].We can speculate that low calcium levels

in COVID-19 patients may be due to viral associated cytokine storm. IL-6 inhibitors can be used to inhibit the effect

of IL-6 on serum calciumand avoid the damage of lowcalcium to multiple organs.

So far, it is unknown whether it is because the virus directly attacks the cells in different organs, then causes injury

of organs, or because of lungs damage that leads to low oxygen which also destroys blood vessels, or a cytokine

storm could ravage the heart as it does to other organs. Serum calcium plays a vital role in a number of important

physiological functions including deposition of calcium phosphate, manipulation, neuron electrical signal transmission,

hormonal regulation, and the blood coagulation [27]. Some studies indicate that serum calcium imbalance is

associated with many organ injuries, for example, serum hypocalcemia was independently associated with all-cause

mortality in critically ill patients with acute kidney injury (AKI) [28]. Low serumcalcium was independent predictor

of higher baseline hematoma volumes and high risk of hemorrhage [29]. Serum calcium has direct participation in

platelet function and in several steps of the coagulation cascade [30]. Therefore, patients with low serum calcium

might have impaired hemostatic mechanisms. And one study suggested that the occurrence of pulmonary edema in

COVID-19 patients may be related to the radio-permeable TRPV4 channel, and the pulmonary edema caused by the

virus can be alleviated by TRPV4 inhibitors [31]. In one case–ohort research, serum Ca was proved to be inversely

associated with the risk of ischemic stroke [32]. So we acknowledge that the low serumcalciummay also be one of the

auxiliary mechanisms of multiple organ damage. Whether correcting calcium imbalance by taking a daily calcium

supplement can avoid organ injury in the early stage of patients with mild/moderate COVID-19 needs future clinical

research.

In conclusion, low calcium is not only the electrolyte imbalance caused by viral infection, but also one of the key

factors causingmultiorgan injury, and it may help to judge the severity of disease in the early stage of virus. Therefore,

low calcium is a new target of concern for COVID-19.

데이터 가용성

본 연구에 포함된 모든 데이터는 해당 작성자와 연락하여 요청 시 이용할 수 있습니다.

경쟁 우위

저자들은 원고와 관련된 경쟁적 이해관계가 없다고 선언한다.

Data Availability

All data included in the present study are available upon request by contact with the corresponding author.

Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests associated with the manuscript.

자금조달

이 연구는 중국 국립자연과학재단[공여번호 81770652]과 메이저의 지원을 받았다.

후베이성 기술혁신 [공여번호 2017]ACA096].

저자 기고

지수이 첸과 보양은 이 연구를 구상하고 설계했다. 보양과 란왕이 데이터를 추출했다. 보양, 시주, 그리고

위안위안 자오가 자료를 분석해 수치를 작성했다. Xi Zhou와 Dong Chen은 문헌을 검토하고 기여했다.

원고 초안 위안위안 자오와 라이웨이는 원고를 비판적으로 검토하고 편집했다. 지수이 천과 보양이 수정했다.

중요한 지적 내용의 원고 모든 저자들은 출판되고 합의될 버전에 대한 최종 승인을 내렸다.

일의 모든 측면에 대해 책임을 져야 한다.

인정서

우리는 이 프로젝트를 위해 중요한 상담을 해준 신슈 쉬 박사와 리화 황 박사에게 감사한다. 우리는 또한 모든 환자들에게 감사한다.

이 프로젝트

약어

ACE2, Angiotensin 변환효소 2, ALT, Alanine 아미노전달효소, AST, 아스파르트아미노전달효소, BUN, 혈액우레아

질소; Ca, 칼슘; COVID-19, 코로나 바이러스 질병 2019; CRE, 크레아티닌; cTnI, Cardiac Troponin I; DBIL, 직접 빌리루빈;

eGFR, 추정 글로머 여과율, hs-cTnI, 고감도 cTnI, IL, 인터류킨, IRB, 기관 검토 위원회

NT-proBNP, N-단자 프로브형 자연 펩타이드, PT, 프로트롬빈 시간, RT-PCR, 실시간 중합효소 연쇄반응,

SARS-CoV-2, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2, TBIL, 총 빌리루빈, WMD, 가중평균차이, 95%

CI, 95% 신뢰 구간.

Funding

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (NSFC) [grant number 81770652]; and the Major

Technology Innovation of Hubei Province [grant number 2017ACA096].

Author Contribution

Zhishui Chen and Bo Yang conceived and designed the study. Bo Yang and Lan Wang extracted the data. Bo Yang, Xi Zhou and

Yuanyuan Zhao analyzed the data and prepared the figures. Xi Zhou and Dong Chen reviewed the literature and contributed to

manuscript drafting. Yuanyuan Zhao and Lai Wei critically reviewed and edited the manuscript. Zhishui Chen and Bo Yang revised

the manuscript for important intellectual content. All of the authors gave final approval of the version to be published and agreed

to be accountable for all aspects of the work.

Acknowledgements

We thank Dr. Xinxiu Xu and Dr. Lihua Huang for providing important consultation for this project. We also thank all the patients in

this project.

Abbreviations

ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; BUN, blood urea

nitrogen; Ca, Calcium; COVID-19, coronavirus disease 2019; CRE, creatinine; cTnI, Cardiac Troponin I; DBIL, direct bilirubin;

eGFR, estimated glomerular filtration rate; hs-cTnI, highly sensitive cTnI; IL, interleukin; IRB, Institutional Review Board;

NT-proBNP, N-terminal pro b-type natriuretic peptide; PT, prothrombin time; RT-PCR, real-time polymerase chain reaction;

SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; TBIL, total bilirubin; WMD, Weighted Mean Difference; 95%

CI, 95% confidence interval.

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